Distrofia muscolare (di Duchenne o di Becker)Da:  www.telethon.it

Nome Inglese: Duchenne muscular dystrophy (DMD)

Frequenza: 1,5/10000

Desidero ricordare che la distrofia muscolare è una miopatia ereditaria legata al cromosoma X.
I malati sono soggetti maschi. Le femmine sono portatrici della alterazione genetica e in genere non hanno sintomi.

Comunque nelle madri portatrici di bambini malati di distrofia c’è una diminuzione della forza muscolare (meno del 20-30%) e spesso c’è una cardiomiopatia dilatativa.

Recenti studi: Marinello e Buccella (Fimp – vol. 16 – ottobre 2007) affermano che la distrofia muscolare colpisce circa 1:3500 maschi  nati vivi con una prevalenza di 3 casi su 100.000 persone. Il difetto genetico è stato localizzato nella regione Xp21.
La distrofia muscolare tipo Duchenne e la distrofia muscolare tipo Becker sono alleliche con alterazione situata sullo stesso gene.
La distinzione tra le due forme non ha senso dal punto di vista genetico ma solo dal punto di vista clinico (la distrofia tipo Becker è meno grave).

In Italia ci sono circa 5.000 persone affette dalla distrofia muscolare.

E’ importante tenere a mente che lo sviluppo motorio del bambino è normale fino a che il bambino non inizia a camminare.
I primi sintomi sono i seguenti: quando inizia a deambulare comincia a cadere e a camminare in punta di piedi. Può avere difficoltà a reggersi su un solo piede, a salire le scale, può presentare dolore da fatica ai polpacci.
Il segno di Gowers appare bene sui 5 anni (si arrampica su se stesso per alzarsi da terra).
Può essere presente la “pseudoipertrofia dei polpacci” con consistenza di gomma da masticare. In alcuni casi è presente ritardo motorio e mentale (nel 30% dei casi secondo qualche autore).

Esami e percorso da fare: CPK…se positivo
Approfondimento clinico da far valutare in un centro di miopatia. Ulteriori indagini (biopsia muscolare e diagnosi molecolare per  individuare l’alterazione del gene).

Approfondimenti:

– Il doppio lavoro del gene sentinella;
– Nuove prospettive per il trattamento della distrofia muscolare;
– Nuovo studio sulla distrofia di Duchenne.

Che cos’è la Distrofia Muscolare di Duchenne

E’ una forma di distrofia muscolare trasmessa come carattere legato all’X che determina degenerazione progressiva delle fibre muscolari.

E’ dovuta all’assenza di una proteina detta Distrofina. L’assenza di questa proteina determina una serie di eventi che portano a degenerazione del tessuto muscolare, che viene sostituito da tessuto fibroso e adiposo.

La conseguenza clinica è una progressiva perdita di forza muscolare con conseguente progressiva perdita delle abilità motorie.

Come si manifesta

E’ una forma di distrofia muscolare trasmessa come carattere legato all’X che determina degenerazione progressiva delle fibre muscolari.

E’ dovuta all’assenza di una proteina detta Distrofina. L’assenza di questa proteina determina una serie di eventi che portano a degenerazione del tessuto muscolare, che viene sostituito da tessuto fibroso e adiposo.

La conseguenza clinica è una progressiva perdita di forza muscolare con conseguente progressiva perdita delle abilità motorie.

Le cause

E’ una malattia genetica, legata ad un gene presente sul cromosoma X che codifica per la proteina detta Distrofina.

Solo i soggetti di sesso maschile presentano i sintomi della malattia , mentre le femmine portano l’alterazione genica senza  manifestazioni cliniche, tranne rari casi nei quali il fenotipo è comunque lieve.
Nelle femmine infatti abbiamo due cromosomi X e la copia “sana” del gene può compensare l’altra.
Nei soggetti di sesso femminile si possono riscontrare: aumento del livello di Creatin Kinasi (CK) nel siero, a volte polpacci voluminosi e lievi deficit di forza; nel corso degli anni le femmine portatrici possono sviluppare problemi cardiaci.

Il gene della Distrofina è molto grande e le alterazioni responsabili della malattia possono essere delezioni (cioè perdita di alcuni frammenti), mutazioni puntiformi (cioè sostituzioni nucleotidiche) o anche duplicazioni. L’effetto di queste alterazioni è la mancata produzione della proteina.

La diagnosi

Nei bambini più piccoli (primo-secondo anno di vita) è più probabile dell’iter diagnostico venga avviato a partire dal riscontro casuale di un aumento del livello di CK nel sangue, nei bambini più grandi abitualmente è il riscontro di difficoltà motorie da parte dei genitori a suggerire l’opportunità di una valutazione.

All’esame obiettivo si riscontreranno i segni descritti (pseudoipertrofia dei polpacci, iperlordosi lombare, manovra di Gowers,  difficoltà nel salire le scale e nel salto).
La diagnosi riposa poi sul riscontro dell’assenza della distrofina documentato su un frammento di muscolo prelevato mediante biopsia muscolare e sull’analisi genetica. Si può partire dall’analisi genetica, meno invasiva perché si effettua su un prelievo di sangue, ma va detto che in circa il 30% dei casi di soggetti affetti le indagini genetiche routinarie non consento di dimostrare alterazioni nel gene della Distrofina.
Sarà pertanto necessario procedere ad una biopsia per verificare l’assenza di distrofina nel muscolo e distinguere quindi il quadro da altre forme di distrofia muscolare.

La diagnosi prenatale è possibile mediante villocentesi e amniocentesi. La ricerca di alterazioni del gene della Distrofina non fa parte delle indagini prenatali di routine, ma viene effettuata in situazioni a rischio (presenza di soggetti affetti nel nucleo familiare).

Circa un terzo dei casi di DMD nasce da madri non portatrici, per nuove mutazioni (cioè eventi accidentali). E’in ogni caso essenziale una consulenza genetica per il nucleo familiare nel quale sia stata fatta diagnosi di DMD.

La terapia

Al momento non esiste una terapia risolutiva per la malattia. E’ molto importante una presa in carico globale, plurispecialistica, da parte di un centro specializzato che sia in grado di gestire i molteplici aspetti della malattia in relazione all’evoluzione clinica e comprensiva di un attento supporto emotivo per tutto il nucleo familiare.

Gli interventi varieranno secondo le specifiche necessità cliniche, in relazione all’età ma anche al peculiare andamento che ogni bambino può presentare pur con la stessa diagnosi.
Esistono comunque alcuni elementi comuni fondamentali, quali la valutazione della funzionalità respiratoria in sonno e veglia e della funzionalità cardiaca.
Nelle fasi più avanzate della malattia sarà necessaria una ventilazione meccanica assistita. Attualmente l’insufficienza respiratoria è ben controllata dalla ventilazione non invasiva e la tracheotomia viene riservata ai casi “rari” nei quali non sia possibile controllare altrimenti la situazione.
L’impiego della ventilazione meccanica ha significativamente migliorato sia la qualità sia la durata della vita dei soggetti affetti da DMD: oggi la sopravvivenza fino e in alcuni casi oltre la terza decade è possibile.

I problemi cardiaci possono essere contenuti, almeno nelle prime fasi, con una terapia farmacologica. Tuttavia l’evoluzione della patologia a carico della cellula miocardica rende inefficace la terapia e le condizioni generali non consentono di ipotizzare un trapianto.
Per quanto riguarda la fisiocinesiterapia, pur non esistendo un consenso univoco e dimostrato scientificamente circa la sua utilità, il corretto momento di inizio del trattamento, la frequenza ideale ecc, sono considerati importanti l’attenzione al controllo delle posture, allo sviluppo di retrazioni e di scoliosi.

Nei casi di scoliosi evolutiva che abbiano una discreta funzionalità cardiaca e respiratoria si può valutare l’intervento di correzione chirurgica della scoliosi.
Non ci sono studi conclusivi sull’efficacia né sull’effetto dell’esercizio fisico sul muscolo distrofico e la maggior parte dei dati è inferita dagli esperimenti sul modello animale (murino) che tuttavia non è del tutto sovrapponibile a quello umano.
Sembra tuttavia che esercizi che stimolino la contrazione eccentrica del muscolo (per esempio scendere le scale, correre in discesa) siano dannosi, mentre un blando esercizio aerobico possa anche essere utile.
Per i bambini in ogni caso l’attività fisica costituisce un elemento estremamente importante nella vita emotiva e relazionale e pertanto ci si limita di solito a consigliare di rispettare il limite della sensazione di fatica e a sconsigliare sforzi eccessivi.

Tentativi terapeutici: da anni è ormai invalso l’uso di steroidi nei soggetti affetti da DMD. Vari studi, con diversi farmaci e diversa posologia hanno dimostrato una discreta efficacia degli steroidi con riduzione della sensazione soggettiva di fatica e discreto miglioramento nelle performance motorie.
Rispetto alla storia naturale della malattia i soggetti trattati deambulano per un tempo più lungo, sebbene la risposta alla terapia possa variare da soggetto a soggetto.
Non si hanno invece ancora dati certi sull’eventuale efficacia della terapia steroidea sull’insorgenza dell’insufficienza respiratoria e sulla cardiomiopatia dilatativa.
La somministrazione di steroidi rende naturalmente necessari controlli clinici, ematochimici e strumentali periodici per controllare l’eventuale comparsa di effetti collaterali.

La ricerca

Da un lato la ricerca di base si sta occupando di comprendere sempre più a fondo i meccanismi patogenetici della malattia, dall’altro di mettere a punto possibili strategie terapeutiche.
Si affiancano inoltre ricerche cliniche riguardanti la gestione degli aspetti più rilevanti nell’evoluzione della malattia e la  valutazione del possibile effetto di eventuali farmaci.

Che cosa si sa delle cause della DMD?Abbiamo detto che l’assenza completa della Distrofina determina la malattia, tuttavia non sono ancora completamente chiari i meccanismi conseguenti all’assenza della Distrofina. Negli anni è stato ben studiato il complesso di proteine che si legano alla Distrofina, costituendo una specie di “ponte” tra l’ambiente intracellulare ed extracellulare e proprio questa funzione sembra risentire dell’assenza della Distrofina, determinando una particolare fragilità della fibra muscolare di fronte agli stress indotti dalla contrazione.
Inoltre è possibile che la posizione e il legame della Distrofina con le altre proteine alterino la sede e/o il funzionamento di canali, recettori ecc. determinando un danno funzionale oltre che meccanico nella cellula.

Nella descrizione clinica della DMD abbiamo sottolineato la compresenza di aspetti di coinvolgimento del Sistema Nervoso Centrale (SNC) e la mancanza di Distrofina in alcune aree del (SNC).
Gli studi di correlazione genotipo/fenotipo hanno dimostrato che il deficit cognitivo è più frequentemente correlato all’alterazione di particolari zone del gene della Distrofina e ad un particolare trascritto. Non è ancora chiaro tuttavia quale sia la funzione esatta della distrofina nel SNC e perché il deficit sia stabile nel tempo, a differenza di quanto accade per la forza muscolare.
Altri studi di correlazione genotipo/fenotipo hanno consentito di stabilire relazioni tra alcune delezioni del gene della Distrofina e l’andamento clinico della malattia, sebbene le correlazioni trovate siano indicative ma non inequivocabili e non possano essere utilizzate come indicatori prognostici “assoluti”.

Quali progressi sono stati fatti rispetto alla terapia? Abbiamo detto che al momento non esiste una terapia risolutiva per la DMD.  Sono tuttavia in corso sia trial clinici sia studi per la messa a punto di terapie geniche.
La ricerca di base e i trial clinici sono strettamente embricati tra loro: dalla comprensione dei meccanismi patogenetici possono nascere ipotesi terapeutiche e d’altro canto anche gli studi clinici di storia naturale, di descrizione dei fenotipi e di attento monitoraggio dei risultati dei trial clinici consentono nuove ipotesi e magari una reinterpretazione dei risultati della ricerca di base.
Citiamo di seguito alcuni esempi. Abbiamo accennato alla possibilità di impiegare lo steroide per contenere la progressione della malattia: le ipotesi per spiegare il motivo del funzionamento, per quanto parziale e limitato.

Dello steroide nella DMD sono ancora oggetto di studio; inoltre sono in corso studi volti a definire il momento più opportuno e la posologia migliore per la somministrazione stessa. Sappiamo che il tessuto muscolare degenerato a seguito della mancanza di Distrofina viene sostituito da tessuto fibroso e che ciò a sua volta determina un danno per il tessuto muscolare: trial con un farmaco chiamato pentossifillina sono in corso nel tentativo di ridurre la fibrosi muscolare.
Il riscontro di indici di aumentata suscettibilità allo stress ossidativi nel muscolo di soggetti affetti da DMD ha giustificato trial con sostanze ad azione antiossidante, sebbene al momento non siano evidenti risultati significativi.
Sappiamo che differenza tra il fenotipo più lieve (BMD) e quello severo (DMD) consiste nella presenza nella BMD della Distrofina, sia pure alterata quantitativamente o qualitativamente: studi genetici sono in corso nel tentativo di indurre una almeno parziale ripresa di sintesi della distrofina nei soggetti DMD.
Si tratta di studi volti a veicolare un costrutto genico (un frammento del gene della distrofina) in grado di indurre la ripresa della sintesi della proteina, o almeno di una sua parte che si ritiene essenziale per il funzionamento.
Vi sono anche studi su cellule donatrici sia muscolari (che vengono fatte crescere in vitro) sia non muscolari (indotte a trasformarsi in cellule muscolari) nessuno di questi studi è al momento concretamente utilizzabile, sebbene siano in corso studi preliminari per verificare l’efficacia e il possibile impiego clinico.
Si è anche tentato di ripristinare la lettura del gene della Distrofina mediante il legame di oligoribonucleotidi antisenso con sequenze di esoni interni (le parti codificanti) nel pre-mRNA, con conseguente manipolazione dello splicing, in modo che il cosiddetto “esone bersaglio” venga saltato, generando un trascritto un po’ più corto, ma con registro di lettura del tutto conservato. In particolare, i ricercatori olandesi hanno dimostrato che il “salto” dell’esone 46 ottenuto in questo modo induce un’efficiente sintesi di distrofina in cellule muscolari coltivate in vitro di pazienti Duchenne, portatori di una delezione dell’esone 45.
Inoltre, nel corso dello studio sono stati identificati oligoribonucleotidi antisenso con cui può essere indotto il salto di altri undici esoni correlati alla distrofia di Duchenne; si tratta di cellule muscolari coltivate in vitro.
In una piccola percentuale di soggetti l’impossibilità alla sintesi della Distrofina deriva da una mutazione nel gene che ha creato un segnale di stop per la trascrizione della proteina. Poiché un antibiotico della famiglia degli aminoglicosidi, la Gentamicina, in laboratorio, su modelli animali, aveva ripristinato la costruzione della Distrofina, si è tentata la somministrazione dell’antibiotico in via del tutto sperimentale su un piccolo gruppo di bambini, ma non si sono ottenuti risultati.

Link di approfondimento

http://www.parentproject.org/Italia     – Un’iniziativa dei genitori di bambini distrofici.  Ottime informazioni sulla malattia e un luogo telematico dove i genitori possono scambiare le loro idee. (Italiano)http://telethon.bio.unipd.it   – Curato dai ricercatori dell’Università di Padova, Un sito rivolto  soprattutto agli specialisti, ma utile anche per chi vuole saperne di più. (Inglese)http://www.geocities.com/HotSprings/Spa/3317/index   – Un giovane miodistrofico,  che raccoglie le sue esperienze e interessanti informazionihttp://www.mdausa.org   – Muscolar Distrophy Association americana, i promotori del Telethon USA. Ricco di  informazioni. (Inglese) www.uildm.org- La UILDM (Unione Italiana Lotta alla Distrofia Muscolare) è nata nel 1961, per promuovere con tutti i mezzi la ricerca scientifica e l’informazione sanitaria sulle distrofie e le altre malattie neuromuscolari; promuovere e favorire l’integrazione sociale dei disabili.

Centri diagnostici

A.O. Careggi U.O. Citogenetica e Genetica
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Università degli Studi di Catania Clinica Pediatrica I Laboratorio di Genetica Molecolare e Citogenetica
Via Santa Sofia, 78 – 95125 – CATANIA
Tel 09/5256614 – 09/5256617
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Via dei Vestini – 66100 – CHIETI
Tel. 087/13554137 – Fax 087/13554135
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Via L. Giordano 13 – 50132 – FIRENZE
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via Luca Giordano, 13 – 50132 – FIRENZE
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Tel. 055/5662543 – Fax 055/570380
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UNIVERSITA’ DI FERRARA Dipartimento di Medicina Sperimentale e Diagnostica Sezione di Genetica Medica
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tel. 0532/424437 – 236154 – Fax 0532/236157
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Contrada Burga – 87050 – Piano Lago Di Mangone
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Università degli Studi di Cagliari – Dip. Scienze Biomediche e Biotecnologie – A.O. Regionale Microcitemie – ASL 8 – Laboratorio di Ematologia
Via Jenner – 09121 – CAGLIARI
Tel. 070/6095508 – Fax 070/6095509
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Università di Firenze Azienda ospedaliera Meyer Dipartimento di Pediatria Sezione Malattie Metaboliche e Neuromuscolari Ereditarie
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Tel. 0382/380236 – Fax 0382/380286
npi@cpbim1.unipv.it

Consigli vari

Il sito WEB www.distrofici.it   (fondazione distrofici onlus:  il punto di riferimento degli ammalati di
distrofia muscolare)  pubblica i 101 consigli  per rendere più semplice la vita di tutti i giorni- scritto da
Irwin M. Siegel e Patricia Casey e tradotto in italiano.

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 Dormire e riposare

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Angelo Vigliotti
Scritto da Angelo Vigliotti