Introduzione

Mi chiedo perché parlare di una malattia rara, sul mio sito, in fondo letto da poche persone. Non lo so. Spero di dare un imput per quei pediatri che non conoscono la malattia  che è  una sfingolipidosi e fa parte dell’eterogeneo gruppo delle malattie da accumulo lisosomiale. Ne fò una piccola riflessione perché bisogna pensare a questa malattia quando nel bambino c’ un ritardo di crescita accompagnato da dolori ossei e senso di stanchezza, oltre a splenomegalia e/o epatomegalia. Il pediatra per un bambino deve avere gli occhi di Budda, deve essere illuminato e per esserlo ha bisogno di un aggiornamento continuo e costante, anche sulle malattie rare. Non pretendo di fare aggiornamento ma solo una riflessione su una patologia che colpisce da 1:15.000 a 1.40.000 nati vivi nella popolazione generale. Il tasso di incidenza risulta particolarmente elevato nella popolazione ebrea Ashkenazita (1:850).

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Malattia rara (deficit di glucosidasi- beta – acida)

La malattia di Gaucher è una patologia da accumulo lisosomiale secondaria al deficit di glucocerebrosidasi (definita anche glucosilceramidasi o glucosidasi beta acida) o, in alcuni casi, al deficit dell’attivatore proteico della saposina C. La malattia è caratterizzata dalla presenza di depositi di glucosilceramidi (o glucocerebrosidi) nelle cellule reticolo-enditeliali del fegato, della milza e del midollo osseo. L’incidenza della malattia nella popolazione generale è circa 1: 60.000, ma tra gli ebrei Ashkenaziti è più alta (1/1.000). La prevalenza è circa 1/100.000. La sintomatologia clinica è estremamente variabile. Di solito si distinguono tre fenotipi principali. Il tipo 1 è la forma cronica e non neurologica, che rappresenta il 95% dei casi. Si tratta di una malattia eterogenea, caratterizzata dall’associazione tra organomegalia (milza, fegato), patologia scheletrica (dolore, infarti ossei, osteonecrosi) e citopenia (trombocitopenia, anemia e, raramente, neutropenia). L’attività di alcuni marcatori biologici è aumentata: la chitotriosidasi (un enzima di conversione dell’angiotensina), la ferritina e la fosfatasi acida tartrato-resistente (TRAP). Il tipo 2 è la forma neurologica acuta, caratterizzata da una disfunzione del tronco cerebrale a esordio precoce (durante il primo anno di vita), a rapida evoluzione e con organomegalia. Il tipo 3 è la forma neurologica subacuta ed è caratterizzata da encefalopatia progressiva (aprassia oculo-motoria, epilessia e atassia), associata ai sintomi presenti nella malattia tipo 1, ma a esordio nell’infanzia o nell’adolescenza. L’encefalopatia può essere il primo sintomo oppure può insorgere più tardivamente, nel corso della malattia. È stata osservata anche una forma perinatale letale, caratterizzata dall’assenza o dalla diminuzione dei movimenti fetali o da anasarca. La malattia di Gaucher è trasmessa come carattere autosomico recessivo ed è dovuta alle mutazioni del gene GBA (1q21). La diagnosi può essere confermata attraverso la misurazione dei livelli della glucocerebrosidasi nei leucociti del sangue. Al momento sono disponibili sul mercato due trattamenti specifici, anche se la terapia sostitutiva enzimatica, che utilizza l’analogo imiglucerasi, resta la terapia di elezione ed è indicata per i pazienti affetti dalla malattia tipo 1 e tipo 3. La terapia basata sulla diminuzione del substrato, che utilizza il miglustat, rappresenta un trattamento di seconda scelta. È importante che i pazienti siano trattati prima della comparsa delle sequele che non rispondono a queste terapie. ( fonte: https://www.orpha.net/)

Philippe Gaucher

Descrive la malattia nel 1882. mentre le basi biochimiche della malattia sono state enunciate nel 1965 da Brady che con i suoi collaboratori svelò il disturbo metabolico  alla base della malattia per   oltre 50 anni avvolta nel mistero più porofondo (deficit dell’enzima glucocerebrosidasi.

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Cellule di Gaucher

Cosa significa ‘malattia da accumulo lisosomiale’ ? Il corpo umano contiene i macrofagi, specializzati nella trasformazione di cellule che hanno completato il loro ciclo vitale in molecole semplici che possono essere riutilizzate (un po’ come quando ricicliamo la carta). Tramite questo processo, molto simile all’atto di mangiare e digerire il cibo, i macrofagi “mangiano” le cellule invecchiate e le “digeriscono” per mezzo di enzimi contenuti in compartimenti cellulari chiamati lisosomi.L’enzima glucocerebrosidasi è uno dei tanti enzimi lisosomiali che ha il compito di trasformare il glucocerebroside in zuccheri (glucosio) e grassi (ceramide). Le persone con la malattia di Gaucher mancano dell’enzima glucocerebrosidasi e non sono in grado di demolire il glucocerebroside, componente delle membrane cellulari dei globuli rossi e dei globuli bianchi. Di conseguenza il glucocerebroside rimane accumulato nei lisosomi, impedendo ai macrofagi di funzionare normalmente. I macrofagi ingrossati per l’eccesso di glucocerebroside si chiamano cellule di Gaucher (fonte: http://www.gaucheritalia.org/malattia-di-gaucher/)

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Le cellule di Gaucher si accumulano prevalentemente nella milza.La milza è la sede classica di accumulo delle cellule di Gaucher. In condizioni normali la milza distrugge le cellule del sangue invecchiate che vengono sostituite da quelle nuove prodotte dal midollo osseo. Gli effetti dell’accumulo nella milza causano un aumento dell’attività e del volume di essa. L’aumento dell’attività provoca una distruzione più rapida delle cellule del sangue per cui:

  • la carenza dei globuli rossi, deputati al trasporto dell’ossigeno, determina un’insufficiente ossigenazione dei tessuti: di conseguenza le cellule muscolari, ad esempio, non producono l’energia necessaria ed il soggetto si sente molto stanco;
  • la carenza dei globuli bianchi riduce la capacità dell’organismo a combattere le infezioni batteriche;
  • la carenza delle piastrine determina un difetto della coagulazione del sangue. Sono pertanto frequenti ematomi e sanguinamenti (spesso nasali).

Nei pazienti che hanno avuto una rimozione della milza, il fegato può ingrossarsi drammaticamente in quanto viene a mancare la sede di accumulo splenico. Gli effetti di un’insufficiente funzionalità epatica sono solitamente modesti, sebbene alcuni pazienti possano manifestare una cirrosi epatica. ( fonte immagine e commento: http://www.gaucheritalia.org/malattia-di-gaucher/)

 

Classificazione più corretta (della malattia di Gaucher):

  • Gaucher Tipo I: non neuropatico, dell’adulto, cronico; ( è la forma più frequente: 94% dei pazienti)
  • Gaucher Tipo II: acuto neuropatico, infantile, classico/neonatale;
  • Gaucher Tipo III: sub-acuto neuropatico, giovanile
    • IIIa: coinvolgimento neurologico > coinvolgimento viscerale
    • IIIb: coinvolgimento neurologico < coinvolgimento viscerale
    • IIIc: variante cardiaca (unico genotipo D409H/D409H, calcificazioni valvolari, opacità corneale, idrocefalo)
  • Gaucher Tipo II pre-natale: idropisia fetale, Collodion baby (bambino cellophane, per l’aspetto della pelle). Finora sono stati segnalati 40 casi (misconosciut? Confusa con l’idropisia o l’ictiosi fetale?). La morte avviene in utero o entro pochi giorni dalla nascita (se non c’è idropisia, entro tre mesi, a causa del deterioramento cerebrale. La forma pre-natale è caratterizzata da epatosplenomegalia, prematurità, artrogrifosi, dismorfismo facciale.

 

La diagnosi

I sintomi della Malattia di Gaucher di Tipo I (e di Tipo III, limitatamente al periodo in cui non sono ancora comparsi i sintomi neurologici) sono molto variabili e tali da indirizzare il malato a specialisti che non sono in grado o hanno difficoltà a diagnosticare o a sospettare la malattia.Per esempio, osteoporosi grave o fratture patologiche conducono all’ortopedico, mentre anemia, piastrinopenia e dolori ossei suggeriscono una Leucemia e richiedono la consulenza di un ematologo o di un oncologo.Talvolta la diagnosi di Malattia di Gaucher è un reperto casuale in base all’esame istologico compiuto su una milza asportata chirurgicamente. La diagnosi di Malattia di Gaucher di Tipo II è più “facile” sia per i gravi sintomi neurologici associati ad epatosplenomegalia, sia perché i pediatri sono in genere più informati su questa malattia degli specialisti dell’adulto.Il sospetto di Malattia di Gaucher è confermato dal dosaggio ematico di glucocerebrosidase nei globuli bianchi. In genere basta un prelievo di circa 10ml di sangue venoso periferico.Il dosaggio di glucocerebrosidase si può effettuare anche sui fibroblasti cutanei dopo cultura di cellule epiteliali, anche se ha tempi lunghi di risposta (30-40 giorni).La diagnosi prenatale può essere eseguita su prelievo di liquido amniotico (14° – 16° settimana) o su villi coriali (10° – 11° settimana). L’affidabilità dei due approcci è sovrapponibile; il prelievo su villi permette una risposta precoce (entro un paio di giorni) ma presenta un rischio lievemente superiore.La diagnosi genetica, dati i tempi di esecuzione, gli alti costi e il grado di specializzazione e strumentazione richiesti, viene effettuata sui malati Gaucher già diagnosticati per rilevare il tipo di mutazione genetica. La diagnosi di portatore è limitata ai gruppi familiari in cui già si conosce il tipo di mutazione.

Cosa deve ricordare il pediatra?

I più frequenti sintomi del tipo 1 sono l’epato -splenomegalia, citopenia e anomalie ossee. Il tipo 2 è la forma neuronopatica acuta. Esordisce nei primi mesi di vita e porta a morte  entro i primi due anni. in questo caso oltre i sintomi di epatomegalia e splenomegalia  ci sono manifestazioni neurologichecome: opistotono, trisma, stridore laringeo, difficoltà di deglutizione, epilessia mioclonica, strabismo, aprassia oculomotoria.. Ci sono anche forme perinatli letali, alcune si esprimono sottoforma di idrope fatale e ittiosi congenita ( colloidon baby). Il tipo 3 esordisce nell’infanzia ma più tardivamente con una progressione più lenta dei sintomi e i pazienti muoiono nella seconda o terza decade di vita. spesso una visita oculistica rivela la malattia sottoforma di anomalie oculomotorie (aprassia e strabismo). Al di là di altri sottotipi la manifestazione più frequente è rappresentata dalla splenomegalia (con eventuale epatomegalia), alterazioni ematologiche con citopenia (ed eventuale sanguinamento: epistassi,sanguinamento gengivale,, anemia, con senso di fatica, pallore e dispnea).Infine ci sono i dolori ossei   (dolore osseo cronico intermittente con innumerevoli complicazioni dovute  a osteopenia e a osteoporosi). La maggior parte dei soggetti affetti da malattia di Gaucher presentano sintomi già in età pediatrica, come risulta dai dati provenienti dal registro nazionale Gaucher).  I   due terzi di pazienti vengono diagnosticati     ( 49% entro i 10 anni e il 17% tra gli 11 e i 20 anni). L’ esordio in età infantile  è predittivo di una malattia più severa ad alto rischio di sviluppo di complicazioni.

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Terapia e prognosi (fonte: http://www.ospedalebambinogesu.it)

Da ormai oltre 20 anni esiste la terapia enzimatica sostituiva, che consiste nella somministrazione per via endovenosa dell’enzima ricombinante sintetizzato in laboratorio. L’enzima di sintesi raggiunge le cellule “bersaglio” e svolge la funzione dell’enzima carente. L’inizio precoce della terapia è in grado di modificare radicalmente l’evoluzione della malattia. Se iniziata tardivamente, la terapia ha risultati più limitati soprattutto sugli organi più difficili da raggiungere come l’osso e il polmone. L’enzima ricombinante per le sue caratteristiche non è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica e per tale motivo non ha alcuna efficacia terapeutica sul sistema nervoso.  La terapia viene somministrata ogni 2 settimane mediante una fleboclisi della durata di 3-4 ore. Per effettuare la terapia non è necessario il ricovero ospedaliero in quanto è sufficiente l’attivazione di un percorso ambulatoriale.Da pochissimi anni esiste una terapia orale in grado di agire a monte del difetto enzimatico, in quanto inibisce la sintesi del glucosilcerebroside, riducendo così la l’accumulo lisosomiale. Questo nuovo farmaco (Eliglustat) è indicato attualmente solo per i pazienti adulti, ma a breve sarà oggetto di sperimentazioni clinica in età pediatrica a livello internazionale e in Italia in pochi centri selezionati tra cui l’Ospedale Bambino Gesù. Le ricerche finora effettuate hanno dimostrato la non inferiorità dell’Eliglustat nei confronti della terapia enzimatica sostituiva, con il vantaggio dall’assunzione per via orale, senza la necessità di dover ricorrere alla somministrazione endovenosa periodica. Per i sintomi neurologici non esistono a tutt’oggi terapie di provata efficacia.

Quale è la prognosi?

Nella Gaucher tipo 1, il trattamento precoce, consente una normalizzazione di tutti i parametri ed una normale aspettativa e qualità di vita. La Gaucher di tipo 2 ha purtroppo una prognosi sempre infausta nella prima infanzia. Nella forma di tipo 3 la prognosi è legata al grado di coinvolgimento neurologico. Molto interessante è la sintesi fatta  da Andrea pession( direttore Unità Operativa di pediatria, policlinico sant’orsola- Bologna, su edit -Symposia anno XXVI -2018/1

 

Screening familiare

Prima di chiudere questa riflessione, voglio ricordare l’importanza dello screening familiare ( fonte: www.gaucher.it) Poiché la malattia di Gaucher viene ereditata in famiglia, è molto probabile che una persona affetta dalla malattia abbia anche altri familiari che presentano il gene difettoso. È molto importante che i fratelli e le sorelle di una persona affetta dalla malattia di Gaucher si sottopongano ad un test genetico per verificare se ne siano affetti anche loro. Questo esame è disponibile in cliniche specializzate e viene chiamato ‘screening familiare’. Lo screening familiare è uno strumento utile a scoprire se altri membri della famiglia sono affetti dalla malattia di Gaucher, una malattia ereditaria, o se sono portatori del gene difettoso. Ai fini dello screening è sufficiente che i familiari si sottopongano ad un semplice esame del sangue e rispondano ad alcune domande sulla loro salute. Compilare un ‘albero genealogico’ con i nomi dei propri familiari, compresi nonni, zie, zii e cugini può aiutare i medici a stabilire chi possa essere affetto dalla malattia di Gaucher.Lo screening familiare è molto importante, poiché qualora altri membri della famiglia risultino affetti dalla malattia di Gaucher, potrebbero necessitare di un trattamento. Se i familiari presentano un gene difettoso, ma non manifestano problemi di salute, i medici possono sottoporli regolarmente a controlli per rilevare eventuali disturbi che potrebbero comparire in futuro.Questo processo potrebbe risultare emotivamente impegnativo per i familiari e dovrebbe essere gestito con attenzione da parte di un apposito specialista, il quale:

  • spieghi in che modo la malattia di Gaucher si trasmetta in famiglia
  • fornisca informazioni precise sugli esami genetici, per la malattia di Gaucher
  • aiuti a identificare quali sono i membri della famiglia ‘a rischio’ di malattia di Gaucher
  • fornisca supporto pratico ed emotivo una volta confermata la diagnosi di malattia di Gaucher
  • fornisca consigli sulla pianificazione familiare in relazione alla malattia di Gaucher.

Esami eseguiti ai fini della diagnosi

La diagnosi della malattia di Gaucher può risultare complicata per diversi motivi:

  • Poiché la malattia è così rara, molti medici potrebbero non averla mai vista o sentita nominare in precedenza e dunque non considerarla tra le possibili diagnosi.
  • Molti segni e sintomi della malattia di Gaucher (come il senso di affaticamento e il dolore articolare) sono generici e possono facilmente essere confusi con quelli di malattie più comuni. Ad esempio, i medici possono ipotizzare che il dolore articolare sia dovuto all’artrite, o che il dolore alle ossa della gamba superiore nei bambini sia legato ai ‘dolori della crescita’. Inoltre, sintomi come la milza ingrossata (splenomegalia) o i sanguinamenti possono essere spesso confusi con i tumori che colpiscono le cellule del sangue o il midollo osseo (ad es. la leucemia).1
  • La malattia di Gaucher può interessare molte parti del corpo, e in persone diverse si manifesta spesso in modi diversi, rendendo così difficile ricondurre tali problemi alla malattia di Gaucher.

Per una persona affetta dalla malattia di Gaucher, talvolta possono essere necessari mesi o persino anni prima che venga formulata una diagnosi. Può trattarsi di un lungo processo che porta i pazienti a consultare diversi medici e a effettuare una grande varietà di esami. In genere, i medici tendono ad escludere inizialmente le malattie più comuni e i tumori del sangue, prima di prendere in considerazione disturbi rari come la malattia di Gaucher.

Alcuni degli esami principali utilizzati nella diagnosi della malattia di Gaucher includono:

  • Esami del sangue

L’esame più importante per confermare la presenza della malattia di Gaucher è uno specifico esame del sangue (chiamato test dell’attività enzimatica), per verificare se i livelli di attività della β-glucosidasi acida sono bassi. Nei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher, i livelli di attività di questo enzima possono risultare del 70-90% inferiori rispetto al normale.2 Gli esami del sangue vengono talvolta effettuati attraverso ‘gocce di sangue secco’, facendo seccare piccole quantità di sangue su un filtro ed analizzandole per verificare se il livello di attività dell’enzima sia normale. L’esame può essere effettuato anche utilizzando un campione ematico raccolto in una fiala o analizzando cellule cutanee chiamate fibroblasti, per misurare l’attività della β-glucosidasi acida.

Esaminare campioni di sangue, pelle e altro materiale corporeo (i campioni di pelle e di altri tessuti corporei vengono chiamati biopsie) aiuta anche a rilevare altri potenziali segni della malattia di Gaucher, come i bassi livelli di globuli rossi, la bassa conta delle piastrine, i bassi livelli di vitamina B12 e gli alti livelli di colesterolo, sebbene tali indicatori non costituiscano una conferma definitiva della malattia di Gaucher.3,4

  • Esami genetici

Quando la malattia di Gaucher viene diagnosticata per la prima volta, la persona colpita potrebbe dover effettuare ulteriori esami per individuare quali disfunzioni nel suo gene GBA1 stiano provocando la malattia. Questo processo è chiamato ‘genotipizzazione’ e può fornire informazioni utili su come la malattia possa evolversi in futuro. A questo punto, una persona affetta dalla malattia di Gaucher, e la sua famiglia, dovrebbero ricevere una consulenza per scoprire in che modo questa diagnosi influenzerà la loro vita.

  • Esame al microscopio

Un altro metodo per diagnosticare la malattia di Gaucher consiste nell’esame al microscopio di un piccolo campione di midollo osseo al fine di verificare la presenza delle cellule di Gaucher. Talvolta, però, può risultare difficile distinguere le cellule di Gaucher dalle cellule presenti in altre malattie del sangue: pertanto questo esame non viene utilizzato per diagnosticare in modo definitivo la malattia di Gaucher.

Esistono molti altri esami diagnostici per verificare in che modo la malattia di Gaucher abbia colpito diverse parti del corpo. Essi comprendono:

  • la radiografia, la risonanza magnetica (RM) o la tomografia computerizzata (TC), per rilevare eventuali danni alle ossa e per misurare il volume del fegato e della milza (per la cui misurazione si possono utilizzare anche le ecografie);
  • questionari per verificare lo stato di salute del paziente e lo svolgimento delle sue attività quotidiane.

Bibliografia

  1. Mistry PK, Sadan S, Yang R, Yee J, Yang M. Consequences of diagnostic delays in type 1 Gaucher disease: the need for greater awareness among hematologists-oncologists and an opportunity for early diagnosis and intervention. Am J Hematol 2007;82:697–701.
  2. Charrow J, Esplin JA, Gribble TJ, Kaplan P, Kolodny EH, Pastores GM, Scott CR, Wappner RS, Weinreb NJ, Wisch JS. Gaucher Disease: Recommendations on Diagnosis, Evaluation, and Monitoring. Arch Intern Med. 1998;158(16):1754-1760
  3. Mistry PK, Abrahamov A. A practical approach to diagnosis and management of Gaucher’s disease. Bailliere’s Clinical Haematology. 1997;10(4): 817-838.
  4. Mistry PK, Cappellini M, Lukina E, et al. Consensus Conference: a reappraisal of Gaucher disease – diagnosis and disease management algorithms. Am J Hematol 2011;86(1):110-115.

Conclusioni

Per un pediatra è molto importante fare una diagnosi precoce. Spero che la riflessione che ho fatto in queste poche righe serva per stimolare l’occhio clinico e pensare anche a questa evenienza quando sono presenti alcuni sintomi  come la splenomegalia, dolori ossei e anemia con astenia. Un altro compito del pediatra è quello di sostenere la famiglia del bambino affetto da questa patologia. Una conoscenza approfondita della malattia serve per avere  delle indicazioni precise e indicare un percorso accessibile e non tortuoso sia per il bambino che per la famiglia.

Angelo Vigliotti
Scritto da Angelo Vigliotti