Introduzione

La malattia di Fabry’    il cui nome è in realtà ‘malattia di Anderson – Fabry’, prende il nome dai due medici che in maniera del tutto indipendente la descrissero per la prima volta alla fine dell’800,  è causata da accumulo lisosomiale ed è dovuta alla carenza dell’enzima alfa galattosisadi. Questo porta all’accumulo di glicosfingolipidi, in particolare globotriaosilceramide (GL-3), nei tessuti viscerali e nell’endotelio vascolare di tutto l’organismo con danni a livello renale, cardiaco e del sistema nervoso centrale tali da compromettere qualità e aspettativa di vita. I sintomi sono dolori anche molti forti agli arti, febbre, stanchezza e intolleranza agli sforzi, al caldo e al freddo eccessivi, talvolta anche disturbi dell’udito e alla vista, sintomi non specifici che rendono piuttosto difficile la diagnosi che può arrivare in età adulta. La trasmissione della malattia è ereditaria e legata al cromosoma X. Le madri, ad ogni concepimento, hanno una probabilità del 50% di trasmettere il gene difettoso ai propri figli, siano essi di sesso maschile o femminile. I padri con la Malattia di Anderson-Fabry non trasmettono il gene difettoso ai propri figli maschi, ma solamente alle figlie femmine. In funzione di un complesso meccanismo genetico noto come inattivazione del cromosoma X, i soggetti eterozigoti sviluppano la malattia in forma lieve, moderata oppure classica. In genere sono i maschi a sviluppare i sintomi in maniera più forte ma in ogni caso, anche all’interno della stessa famiglia, la malattia può presentarsi con sintomatologie ed evoluzione clinica anche molto differente.  (Fonte: osservatorio malayyie rare: http://www.osservatoriomalattierare.it )

Raccomandazioni del dott. Mignani 

Dirigente medico presso l’Unità Operativa di nefrologia e dialisi all’Ospedale Infermi di Rimini (Fonte: http://www.osservatoriomalattierare.it )

 

1) L’importanza dello screening con il test enzimatico da eseguire in ambito nefrologico, soprattutto nei pazienti maschi con proteinuria o malattia renale cronica, in cui la diagnosi non sia stata accertata, compresi i pazienti in dialisi o con trapianto renale. Il test non è indicato però per le donne perché la loro attività enzimatica è molto variabile, per cui non può essere un indicatore diagnostico della malattia.

2) L’esecuzione del test genetico, strettamente raccomandato nelle femmine con malattia renale cronica e proteinuria, in dialisi o che hanno subito un trapianto renale, quando vi è il sospetto di Malattia di Fabry, ma anche per gli uomini per confermare la diagnosi biochimica.

3) E’ importante nei pazienti affetti dalla patologia monitorare periodicamente gli indicatori di danno renale, attraverso il controllo semestrale dell’esame delle urine e in particolare del sedimento urinario; il controllo semestrale della albuminuria e della proteinuria sulle urine delle 24 ore, e specialmente del rapporto tra proteinuria e creatininuria, sia nei bambini che negli adulti. Raccomandata anche l’esecuzione della azotemia, della creatininemia, della valutazione del filtrato glomerulare. Inoltre si raccomanda la valutazione semestrale dello stato clinico del paziente.

4) L’introduzione della terapia enzimatica sostitutiva seguendo un determinato timing, iniziando con la somministrazione di agalsidasi alfa o beta nelle dosi standard rispettivamente di 0.2mg/kg e 1mg/kg ogni due settimane dopo la diagnosi di nefropatia;

5) La terapia di supporto antiproteinurica in caso di proteinuria con livelli superiori a 500mg/24 ore,

6) La possibilità di modificare le dosi della terapia enzimatica sostitutiva in alcuni casi. Nello specifico è necessario aumentare la posologia dell’agalsidasi in caso di peggioramento di funzione renale e in caso di ripresa della sintomatologia soggettiva extra renale.

 

Spiegazioni della  prof.ssa Francesca Carrubi

del Centro Malattie Rare Lisosomiali di Modena, e operante nell’U.O. di Medicina Metabolica della Asl di Modena ( sintomi, diagnosi e terapia)  Fonte:  http://www.osservatoriomalattierare.it

“La malattia di Fabry – spiega la prof.ssa Carubbi – è una delle più diffuse negli adulti, affligge circa 1 paziente su 80.000 anche se da dati recenti abbiamo compreso che è probabilmente sottodiagnosticata. Si tratta di una patologia legata al cromosoma X, quindi si manifesta prevalentemente in forma più grave nei maschi, ma spesso anche nelle femmine. E’ possibile riconoscerla sin dall’età infantile o giovanile fin da primi sintomi, quando ancora non sono gravi, come l’insorgenza di dolori addominali, febbri non spiegate, dolori acuti alla punta delle dita delle mani e difficoltà di sudorazione. I sintomi poi si complicano nel tempo, con accumuli a carico dei reni, con la proteinuria, fino ad arrivare all’insufficienza renale, all’atrofia cardiaca, all’insufficienza cardiaca. Quando il paziente non ha ancora gravi manifestazioni, la malattia può essere riconosciuta da un medico internista associando i sintomi, e l’approccio multidisciplinare è vincente: l’internista diventa un ‘caregiver’ ma è fondamentale la collaborazioni con altri specialisti.”  “La diagnosi precoce – continua la prof. Carubbi – è importante perché abbiamo a disposizione la terapia enzimatica sostitutiva, molto efficace, che permette –  ripristinando l’enzima carente nel paziente – di superare l’accumulo.”

 Una riflessione di Rossella Parini               Fonte: http://www.doctor33.it

Si tratta di una malattia rara, spesso diagnosticata in ritardo, in grado di compromettere sopravvivenza e qualità di vita. Queste alcune delle caratteristiche associate alla malattia di Fabry, una malattia da accumulo lisosomiale che viene trasmessa attraverso il cromosoma X. L’errore genetico alla base della malattia è a carico di un enzima normalmente presente all’interno dei lisosomi e che ha il compito di degradare una sostanza complessa, la globotriaosilceramide. In assenza dell’enzima questa sostanza si accumula nelle cellule producendo una serie di meccanismi a cascata che determinano la malattia. «È considerata una malattia rara nell’ambito delle malattie rare» sottolinea Rossella Parini, fra i maggiori esperti italiani di queste malattie. «Classicamente si parla di un’incidenza di 1 a 70-80mila persone. In realtà sono stati fatti degli screening neonatali, di cui uno anche in Italia, che davano un’incidenza molto più elevata, circa 1 su 3000 nati. Si è visto però che una parte di quelle che venivano considerate mutazioni erano in realtà dei polimorfismi, quindi delle varianti genetiche non patogene, e che altre, una buona parte, erano responsabili di una forma a esordio tardivo nell’adulto. Poiché, verosimilmente, il rapporto fra forma classica e forma a esordio tardivo è di circa 1 a 10, si può stimare che la malattia di Fabry nel suo complesso abbia un’incidenza di 1 a 8000/1 a 10.000 nati». Nonostante dunque sia meno rara di quanto si creda, la malattia viene spesso riconosciuta in ritardo anche di molti anni, circa 15. Probabilmente colpa del fatto che, almeno nel bambino, i sintomi non sono obiettivabili. Nel caso del bambino, infatti, uno dei sintomi più tipici è rappresentato dal dolore urente alle mani. «Ma se non si sospetta la malattia è difficile arrivare alla diagnosi anche facendo gli esami», prosegue l’esperta. «Il dolore è dovuto a una lesione neurologica delle piccole fibre nervose che vanno cercate: se si fa una velocità di conduzione nervosa piuttosto che l’EMG non si trova nulla».
Nell’adulto, in cui le manifestazioni sono soprattutto a carico del rene, del cuore e del sistema nervoso, il ritardo diagnostico è invece da ricondurre al fatto che i sintomi si sovrappongono a quelli di altre patologie più frequenti nella popolazione generale. «È vero che nella malattia di Fabry questi sintomi si presentano un po’ prima, però nelle forme più tardive si ha una sovrapposizione», sottolinea Parini. «La diagnosi va tenuta presente nella diagnostica differenziale. Così la nefropatia entra nella diagnosi differenziale delle cause di insufficienza renale e per il nefrologo non dovrebbe essere difficile identificarla grazie alla biopsia. Analogamente, nel caso in cui l’esordio sia rappresentato da un ictus prima dei 50 anni il quadro rientra nella diagnostica differenziale dell’ictus giovanile, mentre nel caso di una cardiopatia in quella della cardiomiopatia ipertrofica». Importante è dunque pensarci e considerare la possibilità che un quadro clinico particolare, magari per la giovane età del soggetto piuttosto che per le informazioni emerse raccogliendo l’anamnesi familiare o quella patologica remota, possa essere riconducibile alla presenza di una malattia definita “rara” come la malattia di Fabry.

 

Una sintesi della malattia da www.orpha.net

La malattia di Fabry (FD) è una malattia da deposito lisosomiale multisistemica, progressiva, ereditaria, caratterizzata da specifici segni neurologici, cutanei, renali, cardiovascolari, cocleo-vestibolari e cerebrovasculari.
L’incidenza annuale è di 1/80.000 nati vivi, ma la prevalenza potrebbe essere sottostimata. Se si considerano le varianti a esordio tardivo, la prevalenza proposta è circa 1/3.000. La FD è panetnica.
Il quadro clinico comprende un ampio spettro di sintomi, che varia dalle forme lievi nelle femmine eterozigoti, ai casi gravi nei maschi emizigoti con le forme classiche, che non mostrano alcuna attività residua dell’alfa-galattosidasi A. Questi pazienti possono presentare tutti i segni tipici della malattia a livello neurologico (dolore), cutaneo (angiocheratoma), renale (proteinuria, insufficienza renale), cardiovascolare (cardiomiopatia, aritmia), cocleo-vestibolare e cerebrovascolare (ictus, episodi ischemici transitori). Le femmine possono mostrare sintomi lievi-gravi. Il dolore è un sintomo comune precoce (dolore cronico caratterizzato da parestesia con bruciore e prurito e rare crisi episodiche caratterizzate da dolore acuto con senso di bruciore). Il dolore può risolversi nell’età adulta. Possono insorgere anidrosi o ipoidrosi, che causano intolleranza al calore e all’esercizio. Altri segni clinici sono l’angiocheratoma, le alterazioni della cornea, il tinnito, l’affaticamento cronico, le anomalie cardiache e cerebrovascolari (ipertrofia ventricolare sinistra, aritmia, angina), la dispnea e la nefropatia.
La malattia di Fabry è un difetto del metabolismo dei glicosfingolipidi, dovuto alla riduzione o assenza di attività dell’enzima lisosomiale alfa-galattosidasi A, da mutazione del gene GLA (Xq21.3-q22), che codifica per l’enzima. La diminuzione dell’attività provoca l’accumulo di globotriaosilceramide (Gb3) all’interno dei lisosomi, che a sua volta scatena una cascata di eventi cellulari.
La diagnosi di laboratorio è confermata dalla dimostrazione di un deficit marcato dell’enzima nei maschi emizigoti. Le analisi enzimatiche possono a volte facilitare l’identificazione degli eterozigoti, anche se spesso sono inconcludenti a causa dell’inattivazione casuale del cromosoma X, che rende obbligatori i test molecolari (genotipizzazione) nelle femmine.
Durante l’infanzia, possono essere escluse le altre cause di dolore (artrite reumatoide e dolori di crescita). Durante l’età adulta, a volte può essere considerata la sclerosi multipla.
Per questioni etiche, si esegue la diagnosi prenatale solo nei feti maschi, con il dosaggio dell’attività enzimatica o l’esame del DNA sui villi coriali o sugli amniociti in coltura. È possibile la diagnosi preimpianto.
La FD è trasmessa come carattere legato all’X. La consulenza genetica è complicata dalla presenza di varianti atipiche a esordio tardivo e dalla disponibilità della terapia specifica.
Si è resa disponibile di recente un’opzione terapeutica specifica (terapia di sostituzione enzimatica con alfa-galattosidasi A ingegnerizzata in vitro), la cui efficacia a lungo termine è in fase di studio per entrambi i farmaci disponibili, anche se i risultati sono promettenti. Alcune sperimentazioni cliniche stanno attualmente valutando il potenziamento enzimatico con chaperonine farmacologiche. Il trattamento tradizionale prevede gli analgesici per controllare il dolore, la nefroprotezione (inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e bloccanti del recettore dell’angiotensina), gli antiaritmici, il pacemaker e il defibrillatore cardioverter impiantabile, la dialisi e il trapianto renale.
Con l’età, si verifica un deterioramento progressivo degli organi vitali, che può provocare insufficienza d’organo. L’insufficienza renale terminale e le complicazioni cerebrovascolari o cardiovascolari potenzialmente fatali limitano l’attesa di vita dei maschi e delle femmine, con una riduzione di 20 e 10 anni, rispettivamente, rispetto alla popolazione generale.

 

N.b

Altri nomi della malattia: Angiocheratoma corporis diffusum – Angiocheratoma diffuso
Deficit di alfa-galattosidasi A – FD –   Malattia di Anderson-Fabry Prevalenza:1-5/10.000Trasmissione: recessiva legata al cromosoma X-  Età di esordio: Infanzia

 

 

Angelo Vigliotti
Scritto da Angelo Vigliotti