Storia della sindrome

La riflessione su questa sindrome è venuta da una mia piccola paziente ( piccola per l’età gestazionale- SGA)  a cui è stata diagnosticata la sindrome. L’aspetto storico e clinico della sindrome viene da diverse fonti    tra cui: http://www.fondazioneserono.org/

Nel 1768 il famoso medico italiano Giovanni Morgagni rilevò la coesistenza di malformazioni renali e di mancato sviluppo delle ovaie nel corso di un esame autoptico di una donna, che presentava bassa statura. Bassa statura, assenza dello sviluppo sessuale, linfedema, contraddistinto da tumefazione della cute prevalentemente delle mani e dei piedi per accumulo di liquido, e pieghe, come ali, evidenti sui bordi delle spalle lateralmente al collo (“pterigium colli”) sono stati successivamente descritti da altri Autori; ma fu Henry Turner, medico americano, che dette il nome alla sindrome in seguito alla descrizione nel 1938 di sette femmine, nelle quali mise in evidenza le anomalie delle ovaie e adottò un trattamento ormonale sostitutivo. La sindrome di Turner, essenzialmente contraddistinta da incompleto o assente sviluppo sessuale, da bassa statura e da possibili malformazioni cardiache, è determinata da un’anomalia genetica che comporta l’assenza di uno dei due cromosomi X; in conseguenza di essa il patrimonio genetico di questi soggetti è ridotto a 45 cromosomi. Il difetto si verifica di solito nella gametogenesi, vale a dire nella formazione dello spermatozoo o della cellula uovo (o oocita), durante la quale uno di essi rimane privo del cromosoma X. Nella maggior parte dei casi manca il cromosoma di origine paterna. La sindrome, che interessa solo il sesso femminile, si presenta in un caso su 2000-2500 neonati femmine. Come per altre anomalie cromosomiche (per esempio la sindrome di Prader Willi), anche per la Sindrome di Turner la frequenza assoluta è di gran lunga più elevata; essa compare in circa il 3% degli embrioni, ma solo l’1% di essi sopravvive fino alla nascita.

Questa anomalia cromosomica è responsabile di circa l’8-9% di tutti gli aborti. Non è nota una causa che predisponga a questa sindrome. Le recidive fra le gravidanze successive sono rare. La mancanza di uno dei due cromosomi X si osserva nel 60% dei casi di Sindrome di Turner.

Nel 15% dei soggetti con Sindrome di Turner l’anomalia cromosomica si verifica dopo la fecondazione dell’oocita, nel corso delle prime suddivisioni cellulari del prodotto del concepimento (zigote). Ne consegue che solo una parte delle cellule, vale a dire quelle derivanti dalla cellula con l’anomalia cromosomica che replicandosi le ha generate, presentano il difetto e determinano una condizione di mosaicismo, costituito dalla presenza di un insieme di cellule che rispetto alle altre presentano un diverso corredo cromosomico. Nel 25% dei casi si riscontrano anomalie cromosomiche più limitate, per la mancanza di frammenti del cromosoma X o per anomalie strutturali di uno dei due cromosomi X , le quali sono comunque sufficienti perché si crei la condizione che porta alla Sindrome di Turner. Nella tabella n. 1 sono riportate le varie aberrazioni cromosomiche della Sindrome di Turner. Nella femmina il patrimonio in oociti, molto elevato durante la vita intrauterina, va incontro successivamente ad una riduzione. Alla nascita le ovaie contengono 1.000.000 di follicoli attivi, forniti cioè della potenzialità di svilupparsi, che si riducono negli anni successivi, con una perdita di 1000 follicoli al mese, fino a che ne rimangono circa 500.000 all’inizio del periodo fertile, segnato dalla prima mestruazione (menarca). Questo processo è regolato dalla presenza di entrambi i cromosomi X; la mancanza di uno di essi lo rende eccessivamente accelerato con l’eliminazione di tutti o quasi tutti i follicoli nel corso dei primi due anni di vita. Le ovaie si riducono allora ad una striscia di tessuto connettivo, con fibrosi della struttura dell’ovaio e scarso od assente tessuto funzionante (“ovaio a stria”). In alcuni casi può essere presente un cromosoma Y abnorme. Il riscontro di questo ultimo componente del patrimonio cromosomico comporta elevato rischio di sviluppo nel tempo di un tumore con i caratteri dell’origine testicolare, il gonadoblastoma, e richiede adeguate indagini e l’asportazione di eventuale tessuto testicolare presente.

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Quadro clinico

L’esame dei cromosomi (cariotipo) trova indicazione ogni volta che sono presenti segni di dismorfismo e, considerato il migliore effetto derivante dall’impiego precoce del GH, sarebbe opportuno che la diagnosi venisse posta prima possibile. Essa può essere favorita dagli esami genetici prenatali. La mancanza di segni clinici utili ad orientare il sospetto diagnostico induce all’esecuzione dell’analisi dei cromosomi quando si rende evidente il deficit della crescita, cioè quando l’altezza scende a -2 DS rispetto alla media. Ciò si verifica di solito dopo i 5-6 anni, o più tardi in conseguenza del ritardo della comparsa dei segni dello sviluppo sessuale. Dovrà essere valutata l’eventuale presenza di malformazioni cardiache o renali attraverso adeguate indagini ecografiche. Sarà necessario un esame dettagliato dello scheletro.

Fra gli esami di laboratorio di tipo ormonale, un aiuto ai fini diagnostici può derivare dall’analisi delle gonadotropine, FSH ed LH, prodotte dall’ipofisi, le quali presentano nelle bambine con Sindrome di Turner un andamento simile a quelle con normale corredo cromosomico, con livelli nel sangue che si presentano tendenzialmente alti fino ai quattro anni, si appiattiscono fra i quattro e i dieci anni, per risalire successivamente in rapporto con lo sviluppo puberale. Nelle bambine con Sindrome di Turner le gonadotropine mostrano concentrazioni nel sangue nettamente aumentate nella prima fase e in particolare dopo i dieci anni. Valori al di sopra di quelli normali si confermano quando i due ormoni vengono esaminati nel corso di test che richiede l’impiego di un composto definito GnRH, corrispondente a quello prodotto dall’ipotalamo e che in condizioni normali svolge la funzioni di stimolare la loro produzione da parte dell’ipofisi.

I controlli successivi sono in parte quelli indicati nei soggetti con terapia con GH. Le pazienti devono inoltre essere sottoposte ad esame otoiatrico per l’otite media ricorrente ed audiometrico per valutare anche nel tempo problemi di capacità uditiva neurosensoriale. Dopo i sette anni le bambine devono essere sottoposte ad una valutazione ortodontica. Periodicamente saranno utili indagini di laboratorio per individuare la comparsa di autoanticorpi, quali anti-transglutaminasi per la celiachia e l’antiperossidasi per la tiroidite. L’esame oftalmologico sarà utile per valutare strabismo e iperopia. L’esame psicologico sarà utile in diverse età per esaminare problemi di apprendimento e aspetti relativi alla autostima e a problemi comportamentali.

Le malformazioni descritte in precedenza richiedono in età adulta la necessità di controlli periodici, specie a carico dell’apparato cardiovascolare e della funzione renale. La patologia gastrointestinale, che affianca i vari segni clinici della Sindrome di Turner, appare esprimersi con maggiore frequenza nella femmina adulta con Sindrome di Turner.

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Sintomi più frequenti

Non bisogna allarmarsi. Difficilmente i sintomi coesistono tutti nello stesso soggetto.

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Sintomi rari ma rivelatori della sindrome:

Ptosi, epicanto, displasia delle orecchie,palato stretto e arcuato (palato gotico).  Un edema importante delle mani e dei piedi (linfedema) può essere il primo segno  (molto suiggestivo) che subito dopo la nascita richiama l’attenzione e fa avanzare il sospetto diagnostico. La displasia ungueale è un altro elemento particolarmente suggestivo e si caratterizza per una spiccata convessità delle unghie delle mani, mentre le unghie dell’alluce risultano piatte o concavo. Chiazze di Vitiligo e numerosi nei. Frequente è una eccessiva peluria diffusa a tutto il corpo ( ipertricosi). Si può avere “pterigium colli” ( piega cutanea che dal collo può arrivare al torace). Al petto si può avere il “pectum excavatum” e i capezzoli  retratti o distanziati. Per lo scheletro abbiamo tre  segni: il segno di Madelung (anomalia a V o a forchetta rovesciata di radio e ulna), il segno di Archibald (brevità del 4° metacarpo, dimostrata con l’intersezione del 3° metacarpo da una tangente passante per il 4° e 5°), il cubito valgo (estendendo il braccio si osserva che l’angolo formato tra l’asse della parte superiore del braccio e l’asse della parte inferiore è più ampio del dovuto ossia maggiore di 15°). L’età ossea, ritardata nei primi tre anni, ritorna normale e poi in pubertà avviene un secondo rallentamento. Per il cuore l’anomalia più tipica è la stenosi dell’arco aortico (regione istmica) che spesso assume una rilevanza emodinamica. Per il rene spesso c’è qualche malformazione tra cui  la più tipica e comune per la sindrome di Turner è il  rene a ferro di cavallo, in cui i poli inferiori di entrambi i reni si fondono sulla linea mediana, davanti la colonna vertebrale. Altre anomalie includono malposizioni renali unilaterali o bilaterali, duplicazioni della pelvi o degli ureteri (doppio distretto renale). A livello ovarico c’è la formazione di una “benderella fibrosa” (streak gonads) ( il tessuto gonadico viene sostituito da un tessuto connettivo) per cui si ha amenorrea primaria ( oltre il 90%)  e infertilità permanente. A livello di crescita staturale il modello accrescitivo nella sindrome di Turner riconosce alcuni elementi comuni a tutte le pazienti ed esattamente: la crescita prenatale è spesso ridotta di circa 3 cm in lunghezza e 500 gr in peso ed anche i neonati pretermine spesso risultano piccoli per l’età gestazionale (SGA- small for gestational  age)); talvolta il peso può risultare falsamente elevato per la presenza di una condizione di linfedema. La statura finale risulta francamente subnormale e si attesta mediamente attorno ai 143- 147 cm, la variabilità dipende sia dalle potenzialità genetiche della famiglia (bersaglio genetico o target) che delle eventuali terapie farmacologiche praticate e dai tempi d’inizio e conseguente durata di queste ultime. A livello psico intellettivo la maggioranza delle bambine affette da questa sindrome sono nella norma  ma ci può essere qualche problema  nell’area visuo-spaziale e visuo-motoria che possono riflettersi in maggiori difficoltà scolastiche (matematica, le lingue straniere o il disegno). La sindrome di Turner presenta una  predisposizione verso malattie autoimmuni e quindi tutti gli anni va fatto un controllo per la celiachia, il diabete, la tiroidite linfocitaria, la vitiligo.

 

Terapia

Va guidata e fatta sotto la supervisione di un pediatra endocrinologo. In genere GH (ormone della crescita): una volta al giorno fino al quindicesimo anno di età. La terapia estrogenica viene avviata dal tredicesimo anno di vita. Sotto controllo va tenuto la densità ossea, (DEXA), la pressione arteriosa (cardiologia), il livello di gluicosio (diabete) l’ORL  ( per i problemi infettivi orecchio, naso, gola). l’aspettativa di vita in bambine e donne con sindrome di Turner è pressappoco uguale a quella comune. La qualità della vita è strettamente correlata all’entità dei sintomi manifesti. Nonostante la grave malattia ( la genetica di madre natura) le bambine affette da questa sindrome sono abbastanza fortunate. Sono venute alla vita.  Nel 99% dei casi infatti la sindrome è causa di aborto spontaneo durante il primo trimestre di gravidanza forse perché i feti colpiti non posseggono il quantitativo di geni che possono garantire la vita.

Prima di chiudere  questa riflessione sulla sindrome di Turner volevo portare il contributo sintetico di altri ricercatori

Sintesi  di Telethon e la sintesi che ha fatto della sindrome sul sito: http://www.telethon.it/

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Un’altra sintesi viene da Dr Sylvie CABROL per http://www.orpha.net/

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Sintesi  sulla genetica della sindrome  del Prof.   De Luca  Filippo (nx.endocrinologiaoggi.it)

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Angelo Vigliotti
Scritto da Angelo Vigliotti