Introduzione

La sindrome di Kawasaki o sindrome linfonodale muco-cutanea è una vasculite infantile delle arterie di media e piccola dimensione che colpisce soprattutto le arterie coronarie. È una malattia autoimmune caratterizzata da febbre prolungata, esantema, congiuntivite, mucosite, linfoadenopatia cervicale e poliartrite di gravità variabile. Se non diagnosticata in tempo può portare all’infarto del miocardio. La sindrome di Kawasaki è una patologia che colpisce prevalentemente i bambini d’età inferiore ai 5 anni con un picco al secondo anno. È diffusa in tutto il mondo con andamento endemico e riaccensioni ogni 2-3 anni e picco in inverno e in primavera. È la seconda vasculite più frequente nel bambino dopo la porpora di Schonlein-Henoch. La sindrome di Kawasaki sembra colpire in Italia 14 bambini ogni centomila e non è al momento noto se sia sempre esistita o se abbia origini più recenti. La sindrome di Kawasaki si presenta con sintomi aspecifici e molto comuni nelle malattie pediatriche e proprio per questo motivo risulta subdola e difficile da diagnosticare. Il pediatra deve sapere eseguire una diagnosi precoce e soprattutto nel più breve tempo possibile

Dopo essersi diplomato alla Chiba University Medical School, Kawasaki come stagista si è trasferito attraverso diversi campi della medicina. Si interessò alla pediatria.”I pazienti adulti erano pieni di lamentele, ma i bambini malati parlano  poco. Fondamentalmente, mi piacevano i bambini “, ha detto. “Ho fatto la mia residenza a Chiba subito dopo la seconda guerra mondiale e la residenza era senza stipendio.”La mia famiglia aveva difficoltà finanziarie e ho chiesto al mio consulente di aiutarmi a trovare una posizione a pagamento in un ospedale. Mi ha aiutato ad ottenere un appuntamento nel reparto pediatrico dell’Ospedale della Croce Rossa a Hiroo, Tokyo. “Kawasaki resterà lì per 40 anni.All’inizio ha avuto il beneficio di lavorare con un pediatra eccezionale. Da lui ha appreso l’importanza di dare piena attenzione a ciascun paziente e di compilare rapporti dettagliati. Il suo prossimo pediatra capo era orientato accademicamente. “Avevo studiato l’allergia al latte e ho passato molte ore a fare esami del sangue in laboratorio. Quando il mio capo ha letto il mio documento di ricerca, ha affermato che il 10 percento è buono e il 90 percento era sbagliato. Questo mi ha galvanizzato. Ero determinato a diventare un ricercatore medico migliore “, Successivamente  decise di concentrarsi su casi di parassiti,  ospiti inusuali del corpo umano. “Ne ho visti diversi, ma mai un secondo simile, quindi non ho potuto fare un documento di ricerca basato su uno solo. Ciò è continuato per diversi anni “, ma presto abbandonò questo filone di ricerca. Era stato all’ospedale della Croce Rossa per 10 anni quando ha visto il suo primo paziente soffrire di quella che divenne nota come malattia di Kawasaki.
“Ho presentato questo caso ad una conferenza clinica in ospedale. Un medico suggerì che si trattava di scarlattina atipica, ma sapevo che non lo era. Finalmente il caso è stato rilasciato come di diagnosi sconosciuta. “Poi ho visto il secondo caso e nei successivi sei anni ho visto 50 casi più simili. Ho dato il mio rapporto su una rivista medica giapponese “, ha detto Kawasaki. Il rapporto era intitolato “Sindrome del linfonodo mucocutaneo febbrile acuto” ( MCLS). La sua pubblicazione ha portato “a un’enorme risposta da parte di medici in tutto il Giappone, chiedendo la ristampa del mio articolo. Alcuni dottori hanno avanzato suggerimenti. Alcuni in aree locali hanno riferito di aver visto casi simili di MCLS “. Ci è voluto del tempo, dal 1961 al 1970, prima che il Ministero della salute e del benessere istituisse un comitato di ricerca sulla MCLS. Questo comitato ha effettuato un’indagine a livello nazionale, che ha dimostrato che MCLS era un nuovo tipo di malattia che coinvolge tutte le arterie del corpo. Per due lunghi periodi, Kawasaki ha ricoperto il ruolo di presidente di quello che sarebbe diventato noto come il Kawasaki Disease Research Committee. Kawasaki ha pubblicato un articolo in una rivista americana di pediatria leader, che ha portato una risposta a livello internazionale. In altri 10 anni, è stato stabilito un trattamento standard, che alla fine ha portato alla cura della maggior parte dei pazienti. Kawasaki ha dichiarato: “Dal primo sondaggio nel 1970, ci sono stati 200.000 casi segnalati in Giappone. Tre volte ci sono state epidemie. La malattia di Kawasaki appare in tutte le razze e in tutti i continenti. Sebbene siano stati scritti oltre 6000 documenti di ricerca, la causa rimane sconosciuta. ”
Kawasaki è in pensione dalla direzione del dipartimento di pediatria dell’Ospedale della Croce Rossa. Per gli ultimi 17 anni è stato direttore del Kawasaki Disease Research Center giapponese ed è professore ospite presso la Kurume University. Tiene conferenze in America.

Forme cliniche

La malattia di Kawasaki si può distinguere in tre forme che presentano manifestazioni e decorso differente (le forme atipiche ed incomplete sono quelle a prognosi peggiore):

• Forma tipica 68% dei casi
• Forma atipica 14% dei casi
• Forma incompleta 1% dei casi

Diagnosi clinica

Per la diagnosi clinica deve essere presente la febbre con almeno altri 4 sintomi caratteristici, come si può osservare nella tabella sottostante.

Terapia

Prevede un approccio step by step, i farmaci usati sono:

1. Immunoglobuline
2. ASA (aspirina) ad alte dosi
3. Steroidi
4. Anticorpi monoclonali (Infliximab).

Approfondimenti

Alcune immagini tipiche (Fonte: http://www.mammeoggi.it/wp-content/uploads/2014/12/Sindrome-di-Kawasaki.jpg)

Malattia di Kawasaki ( mauale Merck per professionisti)

( Fontettps://www.msdmanuals.com/it-it/professionale/pediatria/vari-disturbi-nei-lattanti-e-nei-bambini/malattia-di-kawasaki

La malattia di Kawasaki è una vasculite, che a volte interessa le arterie coronariche, che tende a presentarsi in neonati e bambini tra 1 anno e 8 anni. Essa è caratterizzata da febbre prolungata, esantema, congiuntivite, infiammazione mucosa e linfoadenopatie. Possono svilupparsi aneurismi delle arterie coronariche e rompersi o causare infarto del miocardio. La diagnosi è posta sulla base di criteri clinici; una volta che la malattia è diagnosticata, si effettua un’ecocardiografia. Il trattamento consiste in aspirina e immunoglobuline EV. La trombosi coronarica può richiedere fibrinolisi o interventi percutanei. La malattia di Kawasaki è una vasculite delle arterie di medio calibro e più in particolare delle arterie coronariche, che sono coinvolte nel 20% circa dei pazienti non trattati. Le manifestazioni precoci comprendono la miocardite acuta con insufficienza cardiaca, aritmie, endocardite e pericardite. Si possono successivamente formare aneurismi delle arterie coronarie. L’aneurisma gigante dell’arteria coronaria (> 8 mm di diametro all’ecocardiografia), anche se raro, presenta il rischio maggiore di causare tamponamento cardiaco, trombosi o infarto. La malattia di Kawasaki è la prima causa di malattia cardiaca acquisita nei bambini. Si può infiammare anche il tessuto extravascolare, incluse le alte vie respiratorie, il pancreas, l’albero biliare, i reni, le mucose e i linfonodi.

Eziologia L’eziologia è sconosciuta, ma l’epidemiologia e la manifestazione clinica suggeriscono un’infezione o una risposta immunologica anomala a un’infezione in bambini geneticamente predisposti. Una malattia autoimmune è anche una possibilità. I bambini d’origine giapponese mostrano un’incidenza particolarmente alta, anche se la malattia di Kawasaki è presente in tutto il mondo. Ogni anno negli Stati Uniti vengono diagnosticati da 3000 a 5000 casi. Il rapporto uomini:donne è di circa 1,5:1. L’80% dei pazienti ha < 5 anni (picco, 18-24 mesi). I casi tra adolescenti, adulti e lattanti < 4 mesi sono rari. I casi di malattia si verificano tutto l’anno ma il più delle volte in primavera o in inverno. Sono state riportate concentrazioni di casi in comunità, senza chiara evidenza di diffusione da persona a persona. Circa il 2% dei pazienti ha recidive, tipicamente mesi o anni più tardi. Non esiste prevenzione conosciuta.

Sintomatologia

La malattia tende a progredire per stadi iniziando con febbre, che dura almeno 5 die, in genere remittente (comunque, a meno che non trattata con antipiretici, la temperatura non ritorna ai livelli di normalità) e > 39° C, con irritabilità, occasionale letargia o dolore addominale di tipo colico intermittente. Generalmente entro uno o due giorni dall’inizio della febbre appare l’iniezione della congiuntiva bulbare bilaterale senza essudato.

Entro 5 die compare un’eruzione polimorfa eritematosa e maculare che interessa prima il tronco, spesso con accentuazione nella regione perineale. L’eruzione può essere orticarioide, morbilliforme, a eritema multiforme o scarlattiniforme. È accompagnata da iperemia faringea; arrossamento, secchezza e fissurazione delle labbra; e una lingua rossa “a fragola”. Durante la prima settimana, può comparire pallore della parte prossimale delle unghie delle mani e dei piedi (leuconichia parziale). Di solito verso il 3o-5o die compaiono un eritema o una colorazione rosso-porpora e un edema variabile delle palme delle mani e delle piante dei piedi. Benché l’edema possa essere lieve, esso è spesso teso, duro e senza segno della fovea. Verso il 10o giorno dall’esordio, inizia una desquamazione periungueale palmare, plantare e perineale. Lo strato cutaneo superficiale a volte si distacca a grosse falde, portando alla luce una nuova cute normale.

Diagnosi

• Criteri clinici
• ECG ed ecocardiografia seriati
• Esami per escludere altre patologie: emocromo, VES, proteina C-reattiva, Ac antinucleo (ANA), fattore reumatoide, albumina, enzimi epatici, emocoltura e tampone faringeo, analisi delle urine e RX torace

La diagnosi si basa sui criteri clinici (vedi Criteri diagnostici della malattia di Kawasaki). Sintomi simili possono derivare da scarlattina, sindrome stafilococcica esfoliativa, rosolia, reazioni farmacologiche e artrite idiopatica giovanile. Meno comunemente leptospirosi e febbre delle montagne rocciose.

Criteri diagnostici della malattia di Kawasaki

Alcuni bambini febbrili che hanno meno di 4 dei 5 criteri diagnostici possono comunque sviluppare complicanze vasculitiche, compresi aneurismi coronarici. Per questi bambini si parla di malattia di Kawasaki atipica (o incompleta). Se il bambino ha avuto ≥ 5 giorni di febbre > 39° C più ≥ 2 dei 5 criteri per la malattia di Kawasaki, deve essere presa in considerazione la possibilità della sua forma atipica e devono essere avviati tutti i test diagnostici.Gli esami di laboratorio non sono diagnostici ma si eseguono per escludere altre patologie. Di solito si eseguono emocromo, anticorpi antinucleari, fattore reumatoide, velocità di eritrosedimentazione, ed esami colturali da faringe e sangue. Durante la fase acuta della malattia è comune una leucocitosi, spesso con un notevole aumento di cellule immature. Altri reperti ematologici sono una lieve anemia normocitica, trombocitosi (≥ 450 000/μL) nella 2^a o 3^a settimana di malattia, e velocità di eritrosedimentazione o proteina C-reattiva elevata. Anticorpi antinucleari, fattore reumatoide ed esami colturali sono negativi. Altre anomalie, a seconda degli apparati interessati, comprendono piuria sterile, enzimi epatici elevati, proteinuria e pleiocitosi del liquido cerebrospinale.Consultare un cardiologo pediatra è importante. Alla diagnosi, vanno effettuati l’ECG e l’ecocardiogramma. Dato che le alterazioni possono comparire solo tardivamente, questi esami devono essere ripetuti 2-3, 6-8 settimane e anche a 6-12 mesi dall’esordio. L’ECG può mostrare aritmie, ridotto voltaggio, o ipertrofia ventricolare sinistra. L’ecocardiografia identifica gli aneurismi coronarici, l’insufficienza valvolare, la pericardite o la miocardite. L’arteriografia coronarica è talvolta utile nei pazienti con aneurismi e risultati alterati del test da sforzo patologico.

Prognosi Senza terapia, la mortalità si avvicina all’1%, di solito entro 6 settimane dall’esordio. Con adeguata terapia il tasso di mortalità negli Stati Uniti è dello 0,17%. La lunga durata della febbre aumenta il rischio cardiaco. Le morti sono in genere conseguenza di complicanze cardiache ma possono essere improvvise e imprevedibili: > 50% si verifica entro 1 mese dall’esordio, il 75% entro 2 mesi, e il 95% entro 6 mesi ma può verificarsi anche 10 anni più tardi. Una terapia efficace riduce i sintomi acuti e, più significativamente, riduce l’incidenza degli aneurismi coronarici dal 20 a < 5%. In assenza di malattia coronarica, la prognosi per una completa guarigione è eccellente. Circa due terzi degli aneurismi coronarici regredisce entro 1 anno, anche se non è noto se residuino stenosi coronariche. Gli aneurismi coronarici giganti regrediscono meno frequentemente e richiedono un follow-up e una terapia più intensivi.

Trattamento

• Alte dosi di immunoglobuline EV (IgEV)
• Alte dosi di aspirina

I bambini devono essere trattati da o in stretta collaborazione con un cardiologo pediatra esperto, uno specialista in malattie infettive pediatriche o un reumatologo pediatra. Poiché i bambini con malattia di Kawasaki atipica sono ad alto rischio di aneurismi coronarici, il trattamento non deve essere ritardato. La terapia è iniziata il più presto possibile, idealmente entro i primi 10 die di malattia, con una combinazione di alte dosi di IgEV (singola dose di 2 g/kg somministrata in 10-12 h) e alte dosi di aspirina 20-25 mg/kg PO qid. Il dosaggio dell’aspirina è ridotto a 3-5 mg/kg 1 volta/die dopo che il bambino è apiretico da 4-5 die; alcuni medici preferiscono continuare l’aspirina ad alto dosaggio fino al 14o die di malattia. Il metabolismo dell’aspirina è imprevedibile durante la fase acuta della malattia di Kawasaki, il che spiega in parte gli alti dosaggi richiesti. Alcune autorità controllano i livelli sierici di aspirina durante la terapia ad alte dosi, soprattutto se la terapia è somministrata per 14 die e/o la febbre persiste nonostante il trattamento con immunoglobuline EV (IgEV).

La maggior parte dei pazienti ha una risposta significativa nelle prime 24 h dall’inizio della terapia. Una piccola percentuale continua a star male con febbre per diversi giorni e richiede una nuova dose di IgEV. Uno schema alternativo, che può determinare una risoluzione dei sintomi lievemente più lenta, ma che può giovare ai pazienti con disfunzione cardiaca che non possono tollerare il volume di un’infusione di 2 g/kg di IgEV, è di 400 mg/kg 1 volta/die per 4 die (sempre in combinazione con aspirina ad alto dosaggio). L’efficacia della terapia con IgEV/aspirina quando cominciata > 10 die dopo l’inizio della malattia è sconosciuta, ma la terapia deve comunque essere presa in considerazione.

Dopo che i sintomi del bambino si sono ridotti da 4-5 die, l’aspirina va continuata al dosaggio di 3-5 mg/kg 1 volta/die per almeno 8 settimane finché non si è eseguito un nuovo esame ecocardiografico. Se non ci sono aneurismi coronarici e i segni dell’infiammazione sono assenti (come mostrato dalla normalizzazione della velocità di eritrosedimentazione e della conta piastrinica), l’aspirina può essere interrotta. Per la sua azione antitrombotica, l’aspirina è continuata a tempo indefinito nei bambini con alterazioni coronariche. I bambini con aneurismi coronarici giganti possono richiedere una terapia anticoagulante aggiuntiva (p.es., warfarin, dipiridamolo).I bambini che ricevono IgEV possono avere una risposta ridotta ai vaccini con virus vivi. Pertanto, il vaccino anti-morbillo-parotite-rosolia deve generalmente essere procrastinato di 11 mesi dopo la terapia con IgEV, e il vaccino anti-varicella deve essere posticipato di ≥ 11 mesi. Se il rischio di esposizione al morbillo è alto, la vaccinazione deve essere praticata, ma dopo 11 mesi deve essere effettuata una rivaccinazione (o l’esame sierologico).Nei bambini che ricevono terapia con aspirina a lungo termine esiste un basso rischio di sindrome di Reye durante le epidemie di influenza o varicella; quindi la vaccinazione anti-influenzale annuale è indicata per i bambini (≥ 6 mesi d’età) che ricevono terapia con aspirina a lungo termine. Inoltre, i genitori di bambini che ricevono aspirina devono essere istruiti a contattare prontamente il medico del proprio bambino se questo è esposto o sviluppa sintomi di influenza o varicella. Può essere presa in considerazione la temporanea sospensione dell’aspirina (sostituendola con dipiridamolo nei bambini con aneurismi documentati).

Malattia autoimmunitaria (?)

Non si conosce la causa della malattia di Kawasaki, anche se si sospetta che venga scatenata da un’infezione cui l’organismo risponde in modo non corretto dal punto di vista immunitario: il contatto con un virus o un batterio genera una risposta eccessiva, che si ripercuote a carico delle piccole arterie, causando infiammazione della loro parete, conseguente indebolimento e possibile dilatazione fino alla formazione di aneurismi a livello delle arterie coronarie.Molto probabilmente la malattia, decisamente rara, colpisce bambini che presentano una predisposizione genetica (e questo spiegherebbe l’alta incidenza in Giappone), anche se il suo meccanismo patogenetico non è ancora stato chiarito .Un’altra teoria suppone che la malattia di Kawasaki possa essere di tipo  autoimmune vale a dire causata dal sistema di difesa dell’organismo che, erroneamente, aggredisce i tessuti sani. Altre teorie suggeriscono che possa derivare dalla reazione ad alcuni farmaci o inquinanti ambientali. Non è una patologia infettiva, pertanto non è contagiosa e non si trasmette da bambino affetto a bambino sano. Dopo la porpora di Schonlein-Henoc,  è la seconda vasculite per frequenza in età pediatrica.

Le malattie autoimmuni più frequenti

Riporto, a conclusione  di questa riflessione sulla malattia di Kawasaki  due slide della Dr.ssa Sara Finollo – Congresso: la sclerosi sistemica i progressi diagnostico-terapeutici nel 2016. Rapallo, Hotel Europa, che mi sembrano molto interessanti. Non ho riportato le linee guida della società Italiana di pediatria che risalgono al 2008, ma si può leggere in pdf in Marchesi, Alessandra, et al. “Malattia di Kawasaki: linee guida italiane.” Prospettive in Pediatria n°38.152; anno 2008; pag: 266-https://www.sip.it/2017/11/13/malattia-di-kawasaki-linee-guida-italiane

Conclusione

Forse la malattia di Kawasaki è una malattia infettiva!